Rak rdzeniasty tarczycy - bardzo dobre opracowanie, Nauka, Fizjologia
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
S
ZKOLENIE
PODYPLOMOWE
/P
OSTGRADUATE
EDUCATION
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology
Tom/Volume 59; Numer/Number 5/2008
ISSN 0423–104X
Rak rdzeniasty tarczycy — aktualny stan wiedzy
Medullary thyroid cancer — the present state of art
Robert Krysiak
1
, Bogdan Marek
2, 3
, Bogusław Okopień
1
1
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2
Zakład Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
3
II Oddział Chrób Wewnętrznych z Pododdziałem Endokrynologii i Diabetologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik
Streszczenie
Rak rdzeniasty tarczycy jest guzem neuroendokrynnym wywodzącym się z komórek okołopęcherzykowych tarczycy, który stanowi
5–10% wszystkich nowotworów tego gruczołu. Może występować zarówno w postaci sporadycznej (75%), jak również w postaci dziedzicz-
nej (25%) jako rodzinna postać raka rdzeniastego tarczycy lub zespół mnogich gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczych typu 2A i 2B.
Odmienna prezentacja fenotypowa wynika z obecności różnych mutacji w protoonkogenie RET. Rak rdzeniasty tarczycy jest źródłem
kalcytoniny, której stężenie w osoczu służy do wykrywania obecności tego nowotworu u pacjentów zwiększonego ryzyka oraz skutecz-
ności leczenia u osób poddanych operacji. Rak rdzeniasty charakteryzuje się zmiennym rokowaniem, przy czym do najbardziej stałych
czynników wpływających na rokowanie należą stopień zaawansowania choroby i wiek pacjenta. Celem leczenia jest wykrycie i usunięcie
nowotworu na jego wczesnych etapach. Całkowita tyreoidektomia z usunięciem węzłów chłonnych pozwala bowiem osiągnąć wylecze-
nie biochemiczne u ponad 80% osób. Nowotwór nie wychwytuje jodu, jest względnie oporny na radioterapię, a próby leczenia zacho-
wawczego nie przyniosły zadowalających efektów. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat etiolo-
gii, symptomatologii, diagnostyki, leczenia i genetyki raka rdzeniastego tarczycy.
(Endokrynol Pol 2008; 59 (5): 446–455)
Słowa kluczowe:
rak rdzeniasty tarczycy, etiopatogeneza, diagnostyka, terapia, zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN-2)
Abstract
Medullary thyroid cancer is a neuroendocrine tumour originating from the parafollicular C cells of the thyroid gland that accounts for
about 5–10% of all thyroid carcinomas. It may occur either sporadically (75%) or in familial forms (25%) in familial medullary thyroid
carcinoma and multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. Distinct clinical phenotypes in hereditary medullary thyroid cancer result
from different missense germline mutations in the RET protooncogene. Medullary thyroid cancer produce calcitonin, measurement of
which indicates the presence of tumour in at-risk individuals and the effectiveness of management in treated patients. Prognosis of
patients with medullary thyroid cancer is variable, but the more constant factors that affect it are the stage of disease and the age of the
patient. The goal of treatment of patients suffering from medullary thyroid cancer is to detect and surgically remove disease at its early
stage. Total thyroidectomy with local nodal dissection leads to achievement of biochemical cure in more than 80% of cases. The tumour
does not take up radioactive iodine, is relatively radioresistant, and there is no known effective systemic therapy for this cancer. The
purpose of this article is to summarise the present state of knowledge on the etiology, clinical presentation, management, prognosis, and
genetics of medullary thyroid cancer.
(Pol J Endocrinol 2008; 59 (5): 446–455)
Key words:
medullary thyroid cancer, etiopathogenesis, diagnosis, treatment, multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2)
Wstęp
Rak rdzeniasty tarczycy jest rzadkim nowotworem
wywodzącym się z komórek okołopęcherzykowych,
określanych niekiedy również nazwą komórek C [1].
Komórki te, pochodzenia neuroendokrynnego, w wa-
runkach fizjologicznych stanowią około 0,1% masy tar-
czycy i stanowią główne źródło kalcytoniny w organi-
zmie [2]. Mimo że są rozproszone w całym gruczole,
lokalizują się głównie w górnej i środkowej części obu
płatów [2]. Poza kalcytoniną wydzielają również, choć
w mniejszej ilości, inne związki endogenne, w tym:
antygen karcinoembrionalny (CEA,
carcinoembryonic
antigen
), amyloid, hormon adrenokortykotropowy
(ACTH,
adrenocorticotropic hormone
), katakalcynę, pep-
tyd pochodny genu kalcytoniny (CGRP,
calcitonin-gene-
related peptide
), somatostatynę, wazoaktywny peptyd
jelitowy (VIP,
vasoactive intestinal peptide
), prostaglan-
dyny, serotoninę, chromograninę A, histaminazę, me-
laninę i enolazę neuronospecyficzną [3, 4].
Dokładne dane epidemiologiczne na temat częstości
występowania raka rdzeniastego są nieznane. Szacuje
się jednak, że rocznie na nowotwór ten zapada średnio
Dr med. Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny,
ul. Medyków 18, 40–752 Katowice, tel./faks: (032) 252 39 02, e-mail: r.krysiak@poczta.onet.pl; r.krysiak@interia.pl
446
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
1 osoba na milion [4]. W zależności od opracowania
ocenia się, że rak rdzeniasty stanowi 5–10% wszystkich
guzów tarczycy [5]. Równocześnie odpowiada za 13,4%
wszystkich zgonów z powodu raka tego narządu [6].
Odsetek, jaki wśród wszystkich nowotworów złośliwych
tarczycy stanowi rak rdzeniasty, nie wykazuje istotnych
różnic w poszczególnych regionach geograficznych oraz
związku z zaopatrzeniem w jod [3].
U 3/4 chorych rak rdzeniasty tarczycy ma charakter
sporadyczny, podczas gdy w pozostałych 25% przypad-
ków jest uwarunkowany genetyczne i wchodzi w skład
zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydziel-
niczej typu 2 (MEN 2,
multiple endocrine neoplasia type 2
)
[7]. W postaci sporadycznej szczyt zachorowalności
przypada pomiędzy 4. i 6. dekadą życia [6]. Natomiast
w postaciach uwarunkowanych genetycznie ujawnia
się znacznie wcześniej, najczęściej w 3. dekadzie życia,
zaś u 95% osób do 35. roku życia [8]. Rak rdzeniasty
może występować nawet u dzieci, stanowiąc u nich
około 10% wszystkich nowotworów tarczycy, przy
czym w tej grupie wiekowej w prawie każdym przy-
padku ma związek z MEN-2 [9].
Częstość występowania raka rdzeniastego tarczycy
jest nieznacznie większa u kobiet niż u mężczyzn [6].
Wyjątek stanowi wiek rozwojowy, w którym występu-
je wyraźna przewaga (2–3-krotna) dziewcząt nad chłop-
cami [9].
Lokalizacja raka rdzeniastego w tarczycy odpowia-
da rozmieszczeniu komórek C, ponieważ w większo-
ści wypadków umiejscawia się on w 2/3 tylno-górnej
części tego gruczołu [7, 10]. W zaawansowanych przy-
padkach zmiana nowotworowa może obejmować
tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny oraz tkanki ota-
czające [3].
chłonnego (często obustronnego i zwykle lokalizującego
się w nadnerczach) wynosi około 50%, natomiast pierwot-
nej nadczynności przytarczyc mieści się w przedziale
15–30% [13]. U niektórych chorych z zespołem MEN 2A
stwierdza się ponadto cechy tocznia twardzinowego lub
liszaja amyloidowego [12]. Biochemicznie zespół MEN 2A
manifestuje się pomiędzy 5. a 25. rokiem życia, nato-
miast klinicznie (zmiana guzowata w tarczycy lub ból
szyi) najczęściej w wieku 15–20 lat [15].
Znacznie rzadziej, gdyż jedynie u co 20. osoby
z zespołem MEN 2, występuje postać MEN 2B, nazy-
wana inaczej zespołem Gorlina [16]. W odmianie tej,
obok raka rdzeniastego i guza chromochłonnego, zwra-
cają uwagę zaburzenia rozwojowe ze strony układu
nerwowego i szkieletu. Należą do nich: marfanoidalna
budowa ciała, zmniejszenie stosunku górnej do dolnej
połowy ciała, wydłużona twarz z obecnością długiego
i stosunkowo wąskiego nosa, różne deformacje szkie-
letu (kifoskolioza, lordoza), nadmierna ruchomość
w stawach, obecność nerwiaków błon śluzowych, wy-
stępowanie zmian o morfologii
ganglioneuromatosis
oraz
przerost zakończeń nerwów rogówkowych [17, 18].
Miejscem rozwoju
ganglioneuromatosis
są najczęściej
wargi, język, spojówki oraz — co ma znaczenie kliniczne
— przewód pokarmowy (głównie żołądek oraz jelita, rza-
dziej ślinianki, trzustka, pęcherzyk żółciowy) [6, 19].
Ganglioneuromatosis
przewodu pokarmowego może
bowiem powodować: wzdęcia brzucha, poszerzenie
okrężnicy, zaparcia albo biegunki [15]. Ponadto opisy-
wano przypadki lokalizacji
ganglioneuromatosis
w obrę-
bie górnych dróg oddechowych oraz w pęcherzu mo-
czowym [6, 19].
Ganglioneuromatosis
może w sporadycz-
nych przypadkach doprowadzić do zgonu [3]. Nad-
czynność przytarczyc, typowy składnik kliniczny zespołu
MEN 2A, w MEN 2B stwierdzano jedynie sporadycznie
[3]. Początek MEN 2B przypada około dekadę wcześniej
niż MEN 2A [15]. Chorobowość i śmiertelność u pacjen-
tów jest większa niż w postaci MEN 2A [15]. W zespole
MEN 2B zwraca uwagę wczesny początek raka rdze-
niastego (niekiedy w pierwszych latach, a nawet mie-
siącach życia) oraz bardzo agresywny przebieg [17].
Część autorów wiąże to jednak nie tyle z samą agre-
sywnością komórek nowotworu, co z jego wczesną pre-
zentacją kliniczną [11].
Również rzadziej niż zespół MEN 2A stwierdza się
obecność rodzinnego raka rdzeniastego tarczycy (
fami-
lial medullary thyroid cancer
) (5–10% wszystkich przypad-
ków zespołu MEN 2) [17]. W podtypie tym rak tarczy-
cy stanowi jedyną manifestację kliniczną zespołu, któ-
rego przebieg jest łagodniejszy, a rokowanie lepsze niż
w podtypach MEN 2A i MEN 2B [17]. Za rodzinną po-
stacią raka rdzeniastego tarczycy przemawia obecność
tego nowotworu u co najmniej 4 członków danej ro-
dziny [13]. W celu wykluczenia zespołu MEN 2A lub
Rak rdzeniasty a zespół MEN 2
Postacie raka rdzeniastego o podłożu dziedzicznym
wchodzą w skład trzech odmian zespołu mnogiej gru-
czolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu MEN 2,
genetycznie uwarunkowanego schorzenia dziedziczo-
nego autosomalnie dominująco i polegającego na
współistnieniu schorzeń nowotworowych w różnych
narządach endokrynnych [11]. Częstość zespołu MEN 2
ocenia się na 2,5–3 przypadków na 100 000 osób, nato-
miast liczbę rodzin dotkniętych tym zespołem (potwier-
dzonym genetycznie) na około 1000 na świecie [12, 13].
Najczęstszą, ponieważ stwierdzaną u 4 na 5 chorych,
postacią zespołu MEN 2, jest podtyp MEN 2A [14].
W podtypie tym, nazywanym inaczej zespołem Sip-
ple’a, obecności raka rdzeniastego towarzyszy wystę-
powanie guza chromochłonnego oraz nadczynności
przytarczyc [14]. O ile rak rdzeniasty jest stwierdzany
u prawie wszystkich chorych, częstość guza chromo-
447
Rak rdzeniasty tarczycy
Robert Krysiak i wsp.
rzadziej MEN 2B i tym samym uniknięcia przeoczenia
utajonego guza chromochłonnego, rozpoznanie tej
postaci zespołu MEN 2 wymaga spełnienia bardzo ry-
gorystycznych kryteriów. Należą do nich: 1. występo-
wanie w rodzinie co najmniej 10 nosicieli zmutowane-
go genu; 2. obecność co najmniej kilku nosicieli lub osób
po 50. roku życia chorych na rodzinnego raka rdzenia-
stego tarczycy; 3. obecność członków rodziny, zwłasz-
cza starszych, z rakiem rdzeniastym, któremu nie to-
warzyszą inne nowotwory [7, 19].
w komórkach ziarnistości zawierających kalcytoninę,
której obecność można wykazać przy zastosowaniu
technik immunochemicznych [8].
U praktycznie wszystkich osób z zespołem MEN 2
wystąpienie raka rdzeniastego poprzedza rozrost ko-
mórek C [14]. Jest on zwykle definiowany jako wystę-
powanie powyżej 50–200 (w zależności od kryteriów
przyjmowanych przez autora) komórek C w materiale
histopatologicznym pobranym z tarczycy, który pod-
daje się ocenie w niewielkim powiększeniu mikrosko-
powym (100 razy) [23, 24]. Początkowa hiperplazja ma
charakter uogólniony, a na dalszych etapach choroby
dochodzi do wystąpienia hiperplazji guzkowej [22].
Okres przemiany rozrostu komórek C w raka jest indy-
widualnie zmienny, przeważnie jednak zajmuje wiele
lat [14]. Łagodny rozrost komórek C obserwuje się
w stanach niezwiązanych z rakiem rdzeniastym (m.in.
u około połowy osób operowanych z powodu wola gu-
zowatego) i nie musi mu towarzyszyć podwyższona kal-
cytoninemia [25]. Rozrost komórek C tarczycy obserwo-
wano u wielu osób bez zespołu MEN 2, jednak jedno-
znaczny związek pomiędzy hiperplazją a rozwojem raka
wykazano wyłącznie u pacjentów z tym zespołem [23, 25].
Obraz histopatologiczny
Rak rdzeniasty tarczycy jest zwykle stosunkowo twar-
dy i pozbawiony torebki — mimo to zazwyczaj dobrze
odgraniczony i przyjmujący zabarwienie białawe lub
czerwone [2, 6]. O ile w postaci sporadycznej w 80–90%
zmiana nowotworowa ma charakter jednoogniskowy,
w przypadkach wchodzących w skład zespołu MEN 2
w zdecydowanej większości (80–90%) rozwija się ona
wieloogniskowo [20, 21].
W badaniu mikroskopowym zwraca uwagę obec-
ność podobnych do siebie okrągłych, wielokształtnych
lub wrzecionowatych komórek układających się
w gniazda oddzielone od siebie pasmami tkanki łącznej
[22]. W obrazie mikroskopowym dominuje najczęściej
układ beleczkowaty [21, 22]. Niekiedy podścielisko
wykazuje cechy szkliwienia [21]. Jądra komórek mają
najczęściej charakter hiperchromatyczny, są często
wydłużone i towarzyszy im obecność wewnątrzjądro-
wych wtrętów cytoplazmatycznych [2]. Zwraca uwagę
niewielka liczba figur podziału [6]. U niektórych cho-
rych obraz histopatologiczny raka rdzeniastego może
przypominać utkanie brodawkowatego, pęcherzyko-
wego czy niezróżnicowanego raka tarczycy i tym sa-
mym stanowić przyczynę pomyłek diagnostycznych
[10]. Ponadto u części chorych w badaniu histopatolo-
gicznym stwierdza się obecność wariantu oksyfilnego,
olbrzymiokomórkowego, wrzecionowatokomórkowe-
go, kolczystokomórkowego lub też naśladującego bu-
dową zmiany o morfologii
neuroblastoma
, rakowiaka czy
przyzwojaka. Nie wykazano jednak, by różna struktu-
ra histopatologiczna poszczególnych odmian raka
rdzeniastego rzutowała na rokowanie w tym nowotwo-
rze [22]. W rzadkich przypadkach istnieje również moż-
liwość współistnienia raka rdzeniastego oraz innego
nowotworu tarczycy [22].
W 4/5 przypadków raka rdzeniastego stwierdza się,
w poddanej ocenie histopatologicznej masie, obecność
amyloidu, który najprawdopodobniej pochodzi ze zde-
generowanych produktów genu dla kalcytoniny [8, 10].
Jego rozmieszczenie w komórce jest zwykle nierówno-
mierne [10]. Drugą, występującą z podobną częstością,
cechą morfologiczną raka rdzeniastego jest obecność
Patogeneza
U podłoża raka rdzeniastego tarczycy wchodzącego
w skład postaci uwarunkowanych genetycznie leżą mu-
tacje punktowe w obrębie receptorów RET [26]. Fizjo-
logicznymi ligandami dla tych receptorów są cztery biał-
ka należące do rodziny glejopochodnego czynnika neu-
rotroficznego (GDNF,
glial cell-derived neurotrophic fac-
tor
): sam GDNF oraz neurturyna, artemina i persefina
[27]. Po związaniu każdego z tych związków z kore-
ceptorem dochodzi do dimeryzacji receptorów RET,
której następstwem jest autofosforylacja domeny we-
wnątrzkomórkowej, zachodząca w niektórych miej-
scach tyrozynowych [26]. Po fosforylacji reszty tyrozy-
nowe stanowią miejsce wiązania różnych molekuł
transkrypcyjnych, w wyniku czego następuje aktywa-
cja wielu szlaków sygnałowych w komórce, które przy-
czyniają się do transformacji nowotworowej, a następ-
nie wzrostu komórek guza [27, 28].
W przypadku zespołu MEN 2A i w rodzinnej po-
staci raka rdzeniastego stwierdza się obecność mutacji
punktowych w miejscu cysteinowym domeny zewną-
trzkomórkowej receptora RET [26]. Mutacje te lokali-
zują się głównie w eksonach 10 i 11 [27]. Zastąpienie
cysteiny innym aminokwasem umożliwia przeciwległej
cysteinie, która w warunkach fizjologicznych tworzyła-
by z nią wiązanie dwusiarczkowe, wytworzenie takiego
wiązania pomiędzy dwoma receptorami RET [27, 29].
Konsekwencją tego jest konstytutywna i niewymaga-
jąca obecności ligandu aktywacja tego receptora [21].
448
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2008; 59 (5)
Wszystkie mutacje protoonkogenu RET typowe dla
MEN 2A mogą występować w rodzinnym raku rdze-
niastym tarczycy, podczas gdy dla tego typu nowotwo-
ru charakterystyczne są występujące tylko w tej posta-
ci mutacje (kodony: 668, 791 oraz 891) [5].
W przeciwieństwie do zespołu MEN 2A i rodzinne-
go raka rdzeniastego tarczycy, ogromna większość
mutacji w zespole MEN 2B dotyczy jednej z dwóch
domen wewnątrzkomórkowych kinazy tyrozynowej [15].
Mutacje te lokalizują się w obrębie eksonów 13–16 [27].
W odróżnieniu od zespołu MEN 2A i rodzinnego raka
rdzeniastego w zespole MEN 2B mutacje powodują
aktywację receptora RET wówczas, gdy znajduje się on
w postaci monomerycznej, prawdopodobnie wskutek
zmian konformacyjnych rdzenia katalitycznego dome-
ny kinazowej [29].
Fakt, że rak rdzeniasty tarczycy występuje u prak-
tycznie wszystkich osób dotkniętych mutacją genu
RET
,
tłumaczy się prawie całkowitą penetracją tego genu [20].
Pewne odmienności w zachowaniu guza, widoczne
u ludzi z identycznymi mutacjami RET, mogą być tłu-
maczone modyfikującym wpływem innych czynników
genetycznych [29]. Dotychczas jednak nie rozstrzygnię-
to, czy mutacja genu
RET
wystarcza do rozwoju raka
rdzeniastego, czy też powoduje jedynie rozrost komó-
rek C, którego przekształcenie w raka wymaga również
udziału innych czynników [8, 23].
W porównaniu z rodzinną postacią raka rdzeniastego
znacznie mniej wiadomo na temat etiologii sporadycz-
nych postaci tego nowotworu [5]. Chociaż mutacje genu
RET
obserwuje się w około 30–50% przypadków (w nie-
których opracowaniach ich częstość może sięgać nawet
70%), są one stwierdzane tylko w części komórek guza,
co przemawia bardziej za tym, że do ich powstania do-
chodzi w trakcie ewolucji klonalnej niż na wczesnych
etapach karcinogenezy [3, 5, 26]. W przeciwieństwie do
postaci uwarunkowanych genetycznie obserwowane w
postaciach sporadycznych mutacje dotyczą tylko linii
somatycznych, przy czym dominują mutacje stwierdza-
ne w zespole MEN 2B [27]. Innymi stwierdzanymi
w postaciach sporadycznych anomaliami genetyczny-
mi są delecje ramion niektórych chromosomów, najczę-
ściej: 1p, 3p, 3q, 11p, 13q i 22q [5].
daniach, w których dokonywano rutynowej oceny kal-
cytoninemii w przypadku każdej takiej zmiany, raka
rdzeniastego stwierdzano w 16–40% przypadków [5].
Do innych objawów tego nowotworu należą: ból lub
tkliwość tarczycy, trudności w połykaniu czy też chryp-
ka [9, 21]. Biegunkę, niekiedy o ciężkim przebiegu, uwa-
żaną dawniej za typowy objaw raka rdzeniastego, ob-
serwuje się stosunkowo rzadko i dotyczy ona głównie
tych przypadków, w których występuje bardzo wyso-
kie stężenie kalcytoniny [25]. W jej powstawaniu część
autorów przypisuje istotną rolę nadmiernemu wydzie-
laniu przez guza prostaglandyn, serotoniny lub VIP [9].
Niekiedy u chorych, ze względu na współistniejący
z biegunką wzrost stężenia CEA, podejrzewa się istnie-
nie zmiany rozrostowej przewodu pokarmowego [3].
W rzadkich przypadkach rak rdzeniasty może być przy-
czyną zespołów klinicznych wynikających z ektopowe-
go wydzielania hormonów [25]. Najczęściej nadmier-
na sekrecja dotyczy ACTH i manifestuje się obrazem
zespołu Cushinga, niekiedy o bardzo ciężkim przebie-
gu [28]. W kazuistycznych przypadkach opisywano
hipokalcemię, prawdopodobnie wtórną do nadmiaru
kalcytoniny [22].
Zajęcie węzłów chłonnych oraz obecność przerzu-
tów odległych szacuje się odpowiednio na 50–80% oraz
na 5–15% [5, 30]. Powiększenie węzłów chłonnych szyi
jest szczególnie prawdopodobne w przypadku raków
tarczycy o średnicy powyżej 3 cm [9]. Jest ono również
duże w przypadku guza tarczycy wyczuwalnego pal-
pacyjnie [24]. Prawdopodobieństwo przerzutów do
węzłów chłonnych jest większe w zespole MEN 2B niż
w MEN 2A [8]. Uważa się jednak, że podane wyżej
wartości są niedoszacowane wskutek często niewielkich
rozmiarów przerzutów [3, 24]. Potwierdzeniem tego są
obserwacje, z których wynika, że u prawie połowy osób
poddanych pozornie radykalnemu postępowaniu ope-
racyjnemu utrzymują się nadal podwyższone wartości
kalcytoninemii [5].
Przerzuty odległe lokalizują się najczęściej w wątro-
bie, płucach i kościach [25, 30]. Stosunkowo często ich
miejscem lokalizacji mogą być również nadnercza oraz
ośrodkowy układ nerwowy [12, 31]. Jednak nawet
wówczas, gdy choroba ma charakter uogólniony, sto-
sunkowo rzadko obserwuje się występowanie objawów
ogólnych spowodowanych istnieniem przerzutów [1].
Obraz kliniczny
Najczęstszą manifestacją kliniczną raka rdzeniastego
tarczycy, niezależnie od tego, czy jest to postać spora-
dyczna, czy też uwarunkowana genetycznie, jest obec-
ność pojedynczego, niebolesnego guza w miąższu tego
gruczołu [3, 6]. Szacuje się, że prawdopodobieństwo
tego nowotworu w przypadkowo wykrytym guzie tar-
czycy wynosi około 0,6% [28]. Jest jednak większe
w przypadku guza podejrzanego o złośliwość. W ba-
Diagnostyka
Podstawowym badaniem diagnostycznym w rozpozna-
waniu raka rdzeniastego tarczycy jest ocena stężenia
kalcytoniny. Można jej dokonać w warunkach podsta-
wowych oraz po podaniu czynnika prowokacyjnego,
zwiększającego wydzielanie tego hormonu [21]. Poza
rolą diagnostyczną, ocenę kalcytoninemii uważa się za
449
Rak rdzeniasty tarczycy
Robert Krysiak i wsp.
przydatny marker określający wielkość nowotworu [12].
Ponadto przypisuje się jej znaczenie w przedoperacyj-
nej ocenie stadium zaawansowania guza, ponieważ
wykazano istnienie korelacji pomiędzy stężeniem kal-
cytoniny w osoczu, w warunkach wyjściowych i po
stymulacji, a zaawansowaniem nowotworu określanym
w klasyfikacji TNM (
Tumor size-lyph Nodes-Metastases
)
[7, 17]. Poza rolą w diagnostyce przedoperacyjnej, oce-
na kalcytoninemii dokonana po zabiegu umożliwia
określenie radykalności operacji, jak również służy
wczesnemu wykrywaniu wznowy [14]. Należy podkre-
ślić, że wartości referencyjne dla stężenia kalcytoniny
w osoczu — zarówno w warunkach podstawowych, jak
i po stymulacji (szczególnie) pentagastryną — różnią
się (wskutek odmienności pomiarowych) od siebie
w zależności od norm danego laboratorium [2]. Są jed-
nak wyższe u mężczyzn niż u kobiet [2].
Prawidłowe stężenie kalcytoniny w warunkach spo-
czynkowych nie powinno przekraczać 10 pg/ml. Pod-
wyższona kalcytoninemia spoczynkowa występuje
u praktycznie wszystkich osób z palpacyjnie wyczuwal-
nym rakiem rdzeniastym [32]. Natomiast w przypadku
małych guzków lub rozrostu komórek C wyjściowe stę-
żenie kalcytoniny może mieścić się w granicach normy
i dopiero zastosowanie próby prowokacyjnej potwier-
dza rozpoznanie [32]. Prawidłowe stężenie kalcytoni-
ny na czczo nie wyklucza więc istnienia raka rdzenia-
stego i szacuje się, że z taką sytuacją mamy do czynie-
nia u co trzeciej osoby z tym nowotworem [11, 21].
W przypadku stwierdzenia granicznych wartości kalcy-
toninemii część autorów zaleca powtórzenie badania [2].
Niektórzy autorzy są zwolennikami rutynowego
oznaczania kalcytoninemii w warunkach podstawo-
wych u wszystkich chorych, u których stwierdza się ist-
nienie guzka tarczycy [28]. Należy jednak pamiętać, że
podwyższone stężenie kalcytoniny nie zawsze przema-
wia za rakiem rdzeniastym oraz — w przypadku nie-
znacznie lub umiarkowanie podwyższonej kalcytoni-
nemii — nie umożliwia różnicowania raka z przerostem
komórek C [3, 28].
Preferowanym bodźcem stymulującym wydzielanie
kalcytoniny, stosowanym w testach prowokacyjnych,
jest pentagastryna, wstrzykiwana dożylnie w szybkim
bolusie (trwającym 5–10 s) w dawce 0,5 mg/kg masy cia-
ła, po wcześniejszym rozpuszczeniu w izotonicznym
roztworze chlorku sodu [2]. Ograniczeniem testu z pen-
tagastryną są jej objawy uboczne obejmujące: dyskom-
fort w klatce piersiowej, uczucie gorąca, nudności, wy-
mioty oraz kurczowe bóle w jamie brzusznej [2, 3].
W przypadku braku dostępności pentagastryny lub jej
nietolerancji można również zastosować 10-procentowy
roztwór wapnia, podawany dożylnie w dawce 2 mg/kg
masy ciała w ciągu 1 minuty [5, 30]. Rzadko jako bo-
dziec prowokacyjny stosuje się również omeprazol [24].
Oceny kalcytoninemii dokonuje się w warunkach
wyjściowych oraz najczęściej po 2 i 5 minutach od mo-
mentu podania czynnika stymulującego [17]. W teście
z pentagastryną maksymalna kalcytoninemia, choć
przewyższająca wyniki uzyskiwane w teście obciąże-
nia wapniem, mieści się w szerokim przedziale normy
[10]. Dotyczy to zwłaszcza mężczyzn, u których uzy-
skiwane w wyniku podania pentagastryny stężenia kal-
cytoniny są wyższe niż u kobiet [10]. Ponadto wynik
tego testu wykazuje pewne różnice w zależności od
wieku osoby badanej [11]. Uważa się jednak, że u oso-
by zdrowej kalcytoninemia w teście z pentagastryną nie
powinna przekraczać 30 pg/ml [5]. W celu poprawy
wykrywalności raka rdzeniastego część autorów zale-
ca wykonanie testu z łącznym podaniem pentagastry-
ny i wapnia, ponieważ w takich warunkach obserwuje
się większy przyrost stężenia kalcytoniny i tym samym
łatwiej rozróżnić osoby z prawidłowym i nieprawidło-
wym wynikiem próby prowokacyjnej [10, 30].
Wzrost kalcytoninemii po bodźcu prowokacyjnym
przekraczający 2–3-krotnie wartość wyjściową traktuje
się jako wynik nieprawidłowy [5]. W przypadkach raka
rdzeniastego ograniczonych do tarczycy kalcytonine-
mia nie przekracza 1000 pg/ml, przy objęciu procesem
nowotworowym przylegających struktur może mieścić
się w przedziale 1000–100 000 pg/ml, natomiast w choro-
bie uogólnionej z obecnością przerzutów do narządów
odległych niekiedy jest wyższa niż 100 000 pg/ml [8].
Testy prowokacyjne, które stosuje się w diagnosty-
ce nowotworów niepowodujących wzrostu kalcytoni-
nemii oraz w ocenie stopnia zaawansowania raka, moż-
na również wykorzystać do ustalenia, czy przyczyną
wzrostu stężenia kalcytoniny jest rak rdzeniasty, czy
też jednostki kliniczne, takie jak: wydzielanie ektopo-
we tego hormonu, niewydolność wątroby czy nerek [6].
W przypadku podwyższonego stężenia kalcytoniny
w osoczu w warunkach wyjściowych, któremu nie to-
warzyszy dostateczny przyrost w teście prowokacyj-
nym, należy zawsze myśleć o istnieniu patologii nowo-
tworowej poza tarczycą, takiej jak guz neuroendokryn-
ny trzustki, rakowiak czy też rak drobnokomórkowy
płuc [25]. Nie można również zapominać, że u 1–10%
osób wynik testu może być fałszywie dodatni [8].
Oznaczenie stężenia kalcytoniny, choć bardzo przy-
datne u większości osób z rakiem rdzeniastym tarczy-
cy, może dostarczać wyników fałszywie ujemnych przy
niskim stopniu zróżnicowania tego nowotworu. W ta-
kich przypadkach pewną wartość może mieć wykaza-
nie podwyższonego stężenia CEA [21, 24]. Innymi przy-
datnymi markerami mogą być również: chromograni-
na A, enolaza neuronospecyficzna lub histaminazy [10].
Czułość oznaczenia stężenia chromograniny A wydaje
się większa niż enolazy i może nawet przekraczać czu-
łość oznaczenia kalcytoninemii [10]. Jednak swoistość
450
[ Pobierz całość w formacie PDF ]