RakTrzustki WspolczesneSkojarzone, Medycyna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
P R A C A P R Z E G L Ä„ D O W A
Tadeusz Popiela, Marek Sierżęga
I Katedra Chirurgii Ogólnej i Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej,
Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Współczesne metody skojarzonego
leczenia raka trzustki
Combined treatment of pancreatic cancer — current strategies
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Tadeusz Popiela
I Katedra Chirurgii Ogólnej i Klinika
Chirurgii Gastroenterologicznej CMUJ
ul. Kopernika 40, 31–501 Kraków
tel./faks: (012) 421 35 83
e-mail: mspopiel@cyf-kr.edu.pl
STRESZCZENIE
Wśród chorób nowotworowych jedną z najczęstszych przyczyn zgonów jest rak trzustki. Współczynniki
zachorowalności na raka trzustki są właściwie równe współczynnikom umieralności, co świadczy o szcze-
gólnie niekorzystnym rokowaniu. Obecnie jedyną szansą wyleczenia jest zabieg resekcyjny, jednak usu-
nięcie nowotworu jest możliwe tylko u około 20–30% chorych. W ciągu ostatnich dziesięcioleci odsetki
przeżyć 5-letnich po zabiegach resekcyjnych wykazywały tendencję wzrostową, ale nadal wynoszą jedy-
nie około 10–30% z medianą przeżycia sięgającą 15–20 miesięcy. Poza wzrastającą liczbą zabiegów
resekcyjnych, centralizacja leczenia operacyjnego chorych na raka trzustki w ośrodkach dysponujących
odpowiednim doświadczonym personelem pozwoliła zmniejszyć ryzyko powikłań i współczynnik śmier-
telności pooperacyjnej. W świetle wyników dotychczasowych badań klinicznych konieczne jest wdroże-
nie programu kompleksowego leczenia skojarzonego, w którym chemioterapia lub chemioradioterapia
są nierozłącznym uzupełnieniem zabiegów chirurgicznych. Mimo wielu entuzjastycznych doniesień na-
dal nie opracowano optymalnego modelu leczenia skojarzonego chorych z rakiem trzustki, a różnice
obserwowane między wynikami poszczególnych badań wskazują na konieczność przeprowadzenia dal-
szych, odpowiednio zaprojektowanych badań klinicznych z udziałem dużych populacji chorych.
SÅ‚owa kluczowe:
rak trzustki, leczenie skojarzone, chemioterapia, radioterapia
Onkologia w Praktyce Klinicznej
Tom 1, nr 4, 183–191
Copyright © 2005 Via Medica
ISSN 1734–3542
www.opk.viamedica.pl
ABSTRACT
Pancreatic cancer is one of the most common causes of cancer-related death. The prognosis, as indicat-
ed by nearly equal incidence and mortality rates, is very poor. Although the only chance for cure is cur-
rently pancreatic resection, the tumour can be removed only in about 20–30% of patients. Five-year
survival rates reported in recent decades have demonstrated an increasing trend, but the 5-year survival
is still only about 10–30% with the median survival of 15–20 months. A rising number of pancreatic resec-
tions along with centralisation of pancreatic cancer surgery in hospitals with adequately trained personnel
resulted in reduced rates of morbidity and postoperative mortality. Previous clinical trials have empha-
sised the need for a combined treatment where chemotherapy or chemoradiotherapy are inseparably
associated with surgical interventions. Though many enthusiastic studies have been reported, the opti-
mal regimen of the combined therapy has not been agreed. Moreover, the differences observed between
individual studies suggest that further well-designed clinical trials involving large patient populations are
necessary.
Key words:
pancreatic cancer, combined therapy, chemotherapy, radiotherapy
183
 ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 4
Wstęp
Leczenie chirurgiczne
Mimo że komórki przewodów trzustkowych stanowią je-
dynie 10–30% prawidłowego miąższu tego narządu, gru-
czolakorak przewodowy stanowi około 80–90% przypad-
ków nowotworów złośliwych części zewnątrzwydzielniczej
trzustki [1]. Standaryzowane współczynniki zapadalno-
ści na raka trzustki w populacji światowej właściwie są
równe współczynnikom umieralności i wynoszą dla męż-
czyzn i kobiet odpowiednio 8–12 i 4–6/100 000/rok [2].
Biorąc pod uwagę zachorowalność, rak trzustki jest jed-
nym z najczęstszych nowotworów przewodu pokarmo-
wego, równocześnie jest czwartą w kolejności przyczyną
zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn oraz piątą
u kobiet [3]. W latach 1960–1980 w większości uprzemy-
słowionych krajów odnotowano znaczący wzrost zapadal-
ności na raka trzustki z zauważalnym ustabilizowaniem
się tej tendencji w ciągu ostatnich dziesięcioleci [4–6].
Równocześnie obserwuje się wzrost częstości raka trzustki
u kobiet. Według danych Instytutu Onkologii z 1999 roku
zachorowalność na raka trzustki w Polsce wynosi obec-
nie około 3500 przypadków rocznie, co stanowi 2,8%
wszystkich nowotworów złośliwych [7]. Podobnie jak
w innych krajach uprzemysłowionych, również w Polsce
odnotowano wzrost zachorowalności na ten nowotwór.
Przy stosunkowo wysokiej częstości występowania ro-
kowanie dotyczÄ…ce gruczolakoraka przewodowego
trzustki jest jednym z najgorszych. Odsetek przeżyć
5-letnich w całej populacji chorych na raka trzustki utrzy-
muje się na poziomie 1–3%, wykazując jedynie niewiel-
kie wahania w ciągu kilku ostatnich dziesięcioleci. Obec-
nie jedynÄ… szansÄ… wyleczenia jest zabieg resekcyjny, jed-
nak odsetek resekcyjności utrzymuje się na poziomie
20–30% [3]. Odsetki przeżyć 5-letnich po zabiegach re-
sekcyjnych w ciągu ostatnich dziesięcioleci wykazywały
tendencję wzrostową, ale nadal wynoszą jedynie około
10–20% z medianą przeżycia sięgającą 15–20 miesięcy
[8]. Należy przy tym pamiętać, że optymistyczne donie-
sienia oparte na ocenie przeżyć przy użyciu modeli ak-
tuarialnych pozostają w sprzeczności z oceną przeżyć
rzeczywistych, sięgających 5–15%.
W ciągu ostatniego ćwierćwiecza dokonał się olbrzymi
postęp w zakresie diagnostyki i leczenia raka trzustki.
Duża liczba badań klinicznych dotyczących różnych
aspektów leczenia chirurgicznego umożliwiła wiarygodną
ocenę dotychczas stosowanych standardów postępowa-
nia i ich weryfikacjÄ™ wobec szybko rozwijajÄ…cych siÄ™ me-
tod leczenia o mniejszej inwazyjności. Gwałtowny postęp
w dziedzinie badań molekularnych i zagadnień związa-
nych z patologią raka trzustki w podobny sposób zaowo-
cował powstaniem nowych koncepcji leczenia skojarzo-
nego. Niniejsza praca stanowi przeglÄ…d aktualnych zale-
ceń dotyczących skojarzonej terapii chorych z rakiem
trzustki, dodatkowo uzupełniony obserwacjami oparty-
mi na 30-letnim doświadczeniu klinicznym.
Zabiegi resekcyjne
Obecnie jedynie zabieg resekcyjny stwarza realnÄ… szan-
sÄ™ na wyleczenie chorego. Znajduje to potwierdzenie
w dotychczas przeprowadzonych badaniach u chorych
z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego raka
trzustki, w których wyniki zabiegów resekcyjnych po-
równywano ze stosowaniem radio- i/lub chemiotera-
pii, uzyskując znamiennie dłuższe przeżycie chorych
po resekcji guza [9, 10]. Niestety, mimo postępu w za-
kresie metod obrazowania oraz większej dostępności
badań diagnostycznych, nadal wykonanie zabiegu re-
sekcyjnego u 70–80% chorych nie jest możliwe z uwa-
gi na miejscowe zaawansowanie guza lub rozsiew pro-
cesu nowotworowego [3, 11]. Wyniki odległe leczenia
wykazujÄ… jedynie niewielkie wahania w ciÄ…gu ostatnich
lat, przy ogólnych odsetkach przeżyć 5-letnich sięgają-
cych 2–5% [8, 11]. W większości przypadków docho-
dzi do wznowy procesu nowotworowego, która w oko-
ło 95% przypadków ma miejsce w okresie do 14–16
miesięcy od zabiegu operacyjnego, a mediana czasu
do wystąpienia wznowy wynosi około 9–10 miesięcy.
Przeżycia obserwowane po zabiegach resekcyjnych się-
gają obecnie 15–25% i wykazują niewielkie zmiany
w porównaniu z wynikami osiąganymi w poprzednich
dekadach (tab. 1). W przypadku leczenia operacyjne-
go obserwuje się stały spadek odsetka śmiertelności
pooperacyjnej oraz skracanie siÄ™ czasu hospitalizacji
po zabiegu, co wiąże się między innymi z poprawą opie-
ki okołooperacyjnej oraz powstawaniem wyspecjalizo-
wanych ośrodków zajmujących się chirurgią trzustki
[3, 27, 28]. Na podstawie dotychczasowych doświad-
czeń można jednoznacznie stwierdzić, że tylko cen-
tralizacja leczenia operacyjnego raka trzustki w ośrod-
kach dysponujących odpowiednio doświadczonym
personelem pozwala zmniejszyć ryzyko powikłań
i osiągnąć poziom śmiertelności pooperacyjnej poni-
żej 5% [29–33].
PoczÄ…tkowo pankreatoduodenektomii z zachowaniem
odźwiernika nie uznawano za właściwy rodzaj zabiegu
operacyjnego u chorych z rakiem trzustki z uwagi na
ryzyko nieradykalnej resekcji i brak możliwości wyko-
nania limfadenektomii w odpowiednim zakresie. Opie-
rajÄ…c siÄ™ na dotychczas opublikowanych pracach opisu-
jących w pełni porównywalne wyniki pankreatoduode-
nektomii sposobem Whipple’a i Traverso, zarówno
w odniesieniu do powikłań okołooperacyjnych, jak
i przeżyć odległych, można przyjąć, że obie metody po-
zwalają uzyskać porównywalne wyniki leczenia w kate-
goriach onkologicznych [33–37]. Jednocześnie obecnie
wydaje się, że poszerzone wycięcie układu chłonnego
ma ograniczone zastosowanie u chorych z rakiem trzust-
ki [23, 38, 39].
184
 Tadeusz Popiela, Marek Sierżęga,
Leczenie raka trzustki
Tabela 1. Przeżycia odległe chorych po zabiegach resekcyjnych
Table 1.
Long-term survival following pancreatic resections
Autor
Rok
Liczba chorych
Mediana przeżycia
Przeżycia
Uwagi
(miesiÄ…ce)
5-letnie (%)
Nakase [12]
1977
230
12,3
3,0
1
Baumel [13]
1994
787
12,3
12,0
Yeo [14]
1995
201
15,5
21,0
1
Nitecki [15]
1995
174
17,5
6,8
Klempnauer [16]
1995
150
—
16,0
1
Kobari [17]
1996
3304
—
17,9
1
Hirata [18]
1997
1001
—
10,3
2
Mukaiya [19]
1998
501
11,8
—
Di Carlo [20]
1999
113
17,0
—
1
Yamamoto [21]
1999
6187
—
18,2
Wenger [22]
2000
158
13,8
11,8
Popiela [23]
2002
136
16,7
14,8
Lim [24]
2003
396
17,6
34,3
2
Richter [25]
2003
194
—
25,4
1
Kuhlmann [26]
2004
160
17,0
8,0
1
dane tylko dla raka głowy trzustki
2
przeżycia 3-letnie
Zabiegi paliatywne
niedrożności przewodu pokarmowego [42, 43]. Równo-
cześnie dotychczasowe doświadczenia kliniczne dotyczą-
ce endoskopowego udrażniania światła dwunastnicy przy
użyciu stentów sugerują, że metoda ta może być szcze-
gólnie korzystna w niektórych grupach chorych [44].
Farmakologiczne metody leczenia bólu często okazują
siÄ™ nieskuteczne z uwagi na naciekanie przez raka trzust-
ki struktur nerwowych przestrzeni zaotrzewnowej.
W niektórych przypadkach wiąże się to z koniecznością
interwencji chirurgicznej majÄ…cej na celu przerwanie
szlaków przewodzenia bólu. Zabiegi chirurgiczne dotyczą
najczęściej takich metod, jak neuroliza splotu trzewnego
(śródoperacyjna, przezskórna, endoskopowa) lub tora-
koskopowa splanchnicektomia [45].
Paliatywne zabiegi chirurgiczne u chorych na raka trzust-
ki mają na celu zapobieganie i leczenie następstw zwią-
zanych z progresją guza nowotworowego, czyli niedroż-
ności dróg żółciowych, dużej niedrożności przewodu
pokarmowego oraz dolegliwości bólowych.
Wprowadzenie do praktyki klinicznej endoskopowej
wstecznej cholangiopankreatografii (EWCP,
endoscopic
retrograde cholangiopancreatography
) połączonej z pro-
tezowaniem dróg żółciowych w znacznym stopniu
zmniejszyło liczbę zabiegów operacyjnych powodowa-
nych koniecznością wytworzenia zespolenia omijają-
cego przewodowo-dwunastniczego lub przewodowo-
-czczego [40, 41]. Wyniki dotychczasowych badań
wskazują, że metoda endoskopowa obarczona jest
mniejszą liczbą powkkłań i wymaga krótszej hospitali-
zacji, a w konsekwencji — niższych nakładów finanso-
wych. Niestety, protezy wymagają okresowych badań
kontrolnych i ewentualnej wymiany w przypadku, kiedy
ich światło ulega zatkaniu przez zagęszczoną żółć lub
rozrastający się nowotwór.
Wyniki dwóch badań randomizowanych oraz kilka ob-
serwacji retrospektywnych wskazują, że rutynowe wyko-
nywanie zespolenia omijającego żołądkowo-jelitowego
u chorych z rakiem trzustki zmniejsza ryzyko wysokiej
Leczenie skojarzone
Leczenie wstępne (neoadiuwantowe)
Rozpoczęcie chemioterapii lub chemioradioterapii
przed definitywnym zabiegiem operacyjnym wiąże się
z kilkoma potencjalnymi korzyściami, które uzasadniają
stosowanie terapii neoadiuwantowej u chorych na raka
trzustki. Z pewnością uzyskanie częściowej regresji miej-
scowo zaawansowanego guza naciekajÄ…cego naczynia
185
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2005, tom 1, nr 4
przestrzeni zaotrzewnowej jest jednym z podstawowych
wskazań dla tego typu leczenia [46]. Biorąc pod uwagę
fakt, że u niektórych chorych kwalifikowanych do zabie-
gu resekcyjnego występują przerzuty odległe, których nie
można uwidocznić w badaniach obrazowych, w trakcie
wstępnego leczenia w około 20–25% przypadków można
zaobserwować pojawienie się tego typu zmian. W konse-
kwencji chorzy z rozsiewem nowotworowym mogÄ… unik-
nąć rozległego zabiegu resekcyjnego [47]. W przypadku
stosowania radioterapii należy dodatkowo wziąć pod uwa-
gÄ™ lepsze utlenowanie tkanek nowotworowych przed za-
biegiem operacyjnym, co może zwiększać skuteczność tej
metody leczenia. Kolejnym istotnym elementem przema-
wiającym za stosowaniem wstępnego leczenia w przypad-
ku raka trzustki jest częstość powikłań pooperacyjnych
i ich charakter uniemożliwiający rozpoczęcie właściwej
terapii uzupełniającej [32, 34, 35, 48].
Pierwsze badania kliniczne dotyczące wstępnego lecze-
nia chorych na raka trzustki przeprowadzono w latach
80. ubiegłego wieku [49, 50]. Dotychczasowe wyniki uzy-
skane w grupie chorych z guzami nieresekcyjnymi wy-
dają się potwierdzać zasadność tej metody leczenia sko-
jarzonego (tab. 2). Natomiast do chwili obecnej nie prze-
prowadzono badań randomizowanych, w których porów-
nywano by rolę wstępnego leczenia u chorych z poten-
cjalnie resekcyjnym rakiem trzustki, dlatego też nie ma
właściwych podstaw do jednoznacznej oceny propono-
wanego schematu terapii w tej grupie chorych [63].
Również jedno z ostatnich badań dotyczących che-
mio/radioterapii raka trzustki (ESPAC-1,
European
Study Group for Pancreatic Cancer
) nie było pozba-
wione niedociągnięć utrudniających jednoznaczną
ocenę wyników [69]. Do badania włączono 541 cho-
rych, u których stosowano chemioterapię (5-FU z bio-
chemicznÄ… modulacjÄ… folinianem wapnia), radiotera-
pię (40 Gy) lub obie metody skojarzone. Porównanie
chemioradioterapii z innymi schematami leczenia
(chemioterapia i grupa kontrola) nie wykazało zna-
miennych różnic dotyczących przeżycia chorych (me-
diana przeżycia wyniosła odpowiednio 15,9 i 17,9 mie-
siąca) [70]. Równocześnie stwierdzono znamiennie
dłuższą medianę przeżycia u chorych, u których za-
stosowano chemioterapię w porównaniu z pacjenta-
mi poddanymi innym schematom leczenia (radiote-
rapia lub grupa kontrolna), wynoszÄ…cÄ… odpowiednio
20,1 i 15,5 miesiÄ…ca. Projekt badania ESPAC-1 mimo
obiecujących wyników wzbudził wiele kontrowersji
[66, 67, 71]. Dotyczyły one między innymi możliwości
wyboru przez lekarzy schematu randomizacji, a w nie-
których przypadkach również leczenia uzupełniają-
cego.
Badania dotyczące schematów leczenia adiuwantowe-
go opartego jedynie na chemioterapii należą do rzad-
kości, mimo tego wskazują na potencjalną przewagę
zabiegu operacyjnego w skojarzeniu z leczeniem uzu-
pełniającym. Jednocześnie wprowadzenie gemcytabiny
do nowych, aktualnie ocenianych schematów leczenia
sugeruje możliwość dalszej poprawy w tej grupie cho-
rych [72–74].
Leczenie uzupełniające (adiuwantowe)
Jednym z pierwszych badań dotyczących skojarzenia
chemioterapii i radioterapii u chorych po resekcji raka
trzustki było badanie przeprowadzone przez
Gastroin-
testinal Tumor Study Group
(GITSG), w którym obok
radioterapii przezskórnej (40 Gy) stosowano 5-fluoro-
uracyl (5-FU) [64]. Mimo znamiennie wyższej mediany
przeżycia w grupie chorych, u których zastosowano che-
mioterapiÄ™ adiuwantowÄ… (21
vs.
11 miesięcy), badanie
GITSG było powszechnie krytykowane z uwagi na małą
liczebność grup, długi okres rekrutacji chorych, przed-
wczesne zakończenie oraz czas od zabiegu operacyjne-
go do rozpoczęcia leczenia. Kolejne podobne badanie
zostało przeprowadzone przez
European Organization
for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) [65].
Mimo widocznej tendencji na korzyść leczenia skoja-
rzonego, przeżycia 5-letnie chorych nie różniły się zna-
miennie (20%
vs.
10%). Zdaniem wielu innych auto-
rów mała liczebność grup chorych, brak podtrzymują-
cych dawek 5-FU oraz fakt, że 20% chorych przydzielo-
nych do grupy terapii skojarzonej nie otrzymało prze-
widzianego leczenia w negatywny sposób wpłynęły na
uzyskane wyniki [66–68].
Leczenie paliatywne
Podobnie jak w przypadku innych schematów lecze-
nia skojarzonego, 5-FU przez wiele lat stanowił pod-
stawowy lek stosowany w terapii paliatywnej chorych
na raka trzustki. BiorÄ…c pod uwagÄ™ dotychczasowe wy-
niki badań, stwierdzono jednak, że monoterapia przy
użyciu 5-FU oraz wiele schematów z udziałem tego
leku nie pozwalają osiągnąć zadowalającej odpowie-
dzi na leczenie [3]. Dopiero wprowadzenie do prak-
tyki klinicznej gemcytabiny nie tylko pozwoliło zwięk-
szyć odsetek obiektywnych odpowiedzi na zastoso-
waną chemioterapię, ale również poprawiło znacznie
jakość życia chorych [75–77]. Dotyczy to zwłaszcza zła-
godzenia dolegliwości bólowych, co wpływa na zwięk-
szenie przez to skuteczności innych form farmakote-
rapii. ZnaczÄ…cy wzrost odsetka pozytywnych odpowie-
dzi na leczenie sprawił, że obecnie gemcytabina jest
podstawowym lekiem stosowanym w wielolekowych
schematach u chorych z zaawansowanym rakiem
trzustki (tab. 3).
186
 Tabela 2. Wybrane badania kliniczne dotyczące terapii neoadiuwantowej raka trzustki
Table 2.
Selected clinical trials on neoadjuvant therapy of pancreatic cancer
Autor
Rok
Liczba chorych
EBRT (Gy)
Chemioterapia
Progresja
Resekcyjność
Przeżycia
Razem
Guz
Guz
Guz
choroby (%)
a
(%)
chorych po
potencjalnie miejscowo
nieresek-
zabiegach
resekcyjny zaawansowany
cyjny
resekcyjnych
Hoffman [51]
1998
53
53
—
—
50,4
5-FU, mitomycyna C
19
45
Mediana 15,7
miesiÄ…ca
White [52]
2001
111
53
58
45
5-FU, 5-FU +
19
53
b
28% po 5 latach
+ mitomycyna C 5-FU +
19
c
+ cisplatyna, 5-FU +
+ mitomycyna-C +
+ cisplatyna
Mehta [53]
2001
15
—
15
—
50,4–56
5-FU
13
60
Mediana 30 miesięcy
Kastl [54]
2000
27
—
—
27
55,8
5-FU, mitomycyna C
7
37
Mediana 11 miesięcy
Al.-Sukhun [55]
2003
20
—
—
20
39,6 Gy +
5-FU + cisplatyna +
30
15
67% po 2 latach
+ 8 nGy
+ cytarabina +
+ kofeina
Todd [56]
1998
38
38
5-FU + leukoworyna +
bd
10
Mediana 28 miesięcy
+ mitomycyna C +
+ dipirydamol
Breslin [57]
2001
132
132
50,4 30,0
5-FU, 5-FU +
Mediana 21 miesięcy
30,0 30,0
+ Paklitaksel +
+ Gemcytabina
Snady [58]
2000
68
—
—
68
54
5-FU + cisplatyna +
10
29
Mediana 23,6
+ streptozotocyna
miesiÄ…ca
Wanebo [59]
2000
14
—
14
—
45
5-FU + cisplatyna
14
81
Mediana 16 miesięcy
White [60]
1999
25
25
45
5-FU, 5-FU +
32
25
Bd
mitomycyna C, 5-FU +
cisplatyna, 5-FU +
+ mitomycyna-C +
+ cisplatyna
Joensuu [61] 2004 28 28 — — 50,4 gemcytabina 14 71 25 miesięcy
Moutardier [62] 2004 70 39 — 31 30 lub 45 5-FU + cisplatyna 38 59
b
0
c
Mediana 26,6
miesiÄ…ca
5-FU — 5-fluorouracyl; bd —– brak danych;
a
pojawienie się przerzutów odległych w czasie leczenia neoadiuwantowego;
b
dla guzów potencjalnie resekcyjnych w chwili rozpoczęcia badania;
c
dla guzów nieresekcyjnych
w chwili rozpoczęcia badania
[ Pobierz całość w formacie PDF ]