RakJelitaGrubego 42, Medycyna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
P R A C A K A Z U I S T Y C Z N A
Ewa Anna Kosakowska
1
, Dorota Nowakowska
2
, Janusz Olędzki
1
1
Klinika Nowotworów Jelita Grubego Centrum Onkologii — Instytut w Warszawie
2
Poradnia Genetyczna Centrum Onkologii — Instytut w Warszawie
Zaawansowany rak odbytnicy
Advanced rectal cancer
Adres do korespondencji:
lek. Ewa Anna Kosakowska
Klinika Nowotworów Jelita Grubego
Centrum Onkologii — Instytut
ul. Roentgena 5, 02–781 Warszawa
tel./faks: (022) 644 00 87
e-mail: ekosakowska@coi.waw.pl
STRESZCZENIE
W pracy opisano przypadek 42-letniego mężczyzny leczonego z powodu uogólnionego raka odbytnicy.
Chorego początkowo zakwalifikowano do chemioterapii paliatywnej kapecytabiną, ale ze względu
na gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego podczas 4. tygodnia cyklu zmieniono leczenie na schemat
FOLFIRI (irynotecan, leukoworyna, fluorouracyl — wlew 48-godzinny) i uzyskano po pierwszym cyklu
znaczną poprawę. Ze względu na gwałtowny przebieg choroby zdecydowano dołączyć bewacyzumab,
przy czym schemat chemioterapii zmieniono na IFL (irynotekan, leukoworyna, fluorouracyl — bolus).
Uzyskano znaczną poprawę stanu ogólnego pacjenta z ustąpieniem wszystkich objawów choroby oraz
obiektywną odpowiedź częściową (regresja zmian w płucach na podstawie badań obrazowych — 80%).
Należy podkreślić bardzo dobrą odpowiedź na stosowany schemat chemioterapii.
Słowa kluczowe:
rak odbytnicy, chemioterapia paliatywna, irynotekan, bewacyzumab
Onkologia w Praktyce Klinicznej
Tom 3, nr 3, 150–153
Copyright © 2007 Via Medica
ISSN 1734–3542
www.opk.viamedica.pl
ABSTRACT
We present the case of a 42-year-old male patient treated for advanced rectal cancer. The treatment was
initiated with capecitabine monotherapy with palliative intent, but in view of a dramatic progression during
the fourth week of treatment cycle, chemotherapy regimen was changed to FOLFIRI (irinotecan, leucov-
orin, fluorouracil — 48 hours continuous infusion). By the end of the first treatment cycle a marked im-
provement was observed. Due to the aggressive course of disease we decided to change the chemo-
therapy regimen to IFL (irinotecan, leucovorin, fluorouracil — bolus) with bevacizumab. The patient's
general condition improved markedly and all his symptoms resolved along with a partial objective re-
sponse (80% regression of the lung lesions was observed on CT scan — partial remission). A spectacular
response to chemotherapy regimen administered should be underlined.
Key words:
rectal cancer, paliative chemotherapy, irinotecan, bevacizumab
Wstęp
Zasadniczą metodę leczenia chorych z przerzutami do
odległych narządów, których wycięcie jest niemożliwe,
stanowi chemioterapia. Postęp w zakresie chemiotera-
pii, jaki osiągnięto w ciągu ostatnich 20 lat, przyczynił
się do znacznego przedłużenia przeżycia chorych. Przed
wprowadzeniem paliatywnej chemioterapii chorych
w stadium uogólnionego raka jelita grubego poddawa-
no jedynie obserwacji i najlepszemu leczeniu objawo-
wemu, a mediana czasu całkowitego przeżycia wynosiła
wówczas 4–6 miesięcy. Po wprowadzeniu chemioterapii
zawierającej fluorouracyl oraz leukoworynę mediana prze-
życia uległa przesunięciu do 12–13 miesięcy, co stanowiło
istotny postęp w leczeniu. Wprowadzenie w następnych
Na świecie odnotowuje się rocznie około 1 000 000 no-
wych zachorowań na raka jelita grubego, natomiast licz-
ba zgonów wynosi około 500 000/rok. Pod względem
częstości zachorowań na nowotwory złośliwe w skali
całego świata rak jelita grubego u obu płci zajmuje dru-
gie miejsce [1].
W Polsce w 2004 roku zarejestrowano 7050 zachoro-
wań na raka jelita grubego u mężczyzn i 6132 u kobiet.
Mniej niż 30% chorych przeżywa 5 lat, podczas gdy
w Stanach Zjednoczonych 5-letnie przeżycie jest udzia-
łem około 60–70% pacjentów [2].
150
Ewa Anna Kosakowska i wsp.,
Zaawansowany rak odbytnicy
latach nowych leków (irynotecan oraz oksaliplatyna) i sche-
matów trójlekowych z ich udziałem spowodowało dalsze
wydłużenie życia średnio do 17 miesięcy [3–5]. W związku
z dostępnością coraz większej liczby leków możliwe sta-
ło się stosowanie chemioterapii wielolekowej kolejnych
linii z długim wlewem dożylnym fluorouracylu według
schematów FOLFIRI (fluorouracyl, leukoworyna, iry-
notekan) lub FOLFOX (fluorouracyl, leukoworyna,
oksaliplatyna), co przyniosło poprawę przeżycia o na-
stępne 3–4 miesiące [7–9]. Jednocześnie wykorzystywa-
nie coraz większej liczby leków i możliwości zmiany sche-
matów prowadzi do częstszego występowania działań
niepożądanych i/lub ich kumulacji, co wpływa negatyw-
nie na jakość życia chorych.
Przełomem w leczeniu raka jelita grubego było dołącze-
nie do stosowanych schematów wielolekowych przeciw-
ciał monoklonalnych: bewacyzumabu oraz cetuksymabu.
Bewacyzumab hamuje wiązanie czynnika wzrostu śród-
błonka naczyniowego (VEGF,
vascular endothelial growth
factor
) z odpowiednim receptorem, a cetuksymab działa
hamująco na receptor naskórkowego czynnika wzrostu
(EGFR,
epidermal growth factor receptor
) [10, 11].
Włączenie bewacyzumabu do chemioterapii według
schematu IFL (irynotekan oraz fluorouracyl i leuko-
woryna w bolusie) w leczeniu pierwszej linii chorych
na uogólnionego raka jelita grubego znamiennie wy-
dłużyło czas całkowitego przeżycia do niemal 21 mie-
sięcy, przy zadowalającej tolerancji i braku nakłada-
nia się działań niepożądanych [12]. Dogodna forma
podawania leków w bolusach umożliwia prowadzenie
leczenia w warunkach ambulatoryjnych i lepsze warun-
ki socjalne, nie pogarszając w sposób istotny jakości
życia chorych.
tus
) według skali Zubroda wynosił 1. W badaniu przed-
miotowym nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidło-
wego poza badaniem
per rectum
, w który potwierdzono
obecność nieruchomego guza w odległości 6–7 cm od
górnego brzegu zwieraczy.
Stężenie antygenu rakowo-płodowego (CEA,
carcino-
embryonic antigen
) w surowicy krwi wynosiło 993 ng/ml,
natomiast w radiografii klatki piersiowej stwierdzono
zwłóknienia pozapalne w szczycie płuca prawego.
Za pomocą komputerowej tomografii jamy brzusznej
i miednicy małej uwidoczniono objęte naciekiem zagię-
cie esiczo-odbytnicze na długości około 12 cm. Guz
modelował pęcherz moczowy, przylegając do jego ścia-
ny. Ponadto stwierdzono obecność powiększonych wę-
złów chłonnych okołoodbytniczych i zaotrzewnowych-
-przyaortalnych oraz hipotensyjne ognisko o średnicy
8 mm w dolnej części prawego płata wątroby, które
w ocenie klinicznej miało charakter przerzutu. W cys-
toskopii nie wykazano nieprawidłowości.
Na podstawie przedstawionych wyników ustalono osta-
teczne rozpoznanie zaawansowanego nowotworu
(w stopniu cT3N3M1).
Odstąpiono od pierwotnego leczenia operacyjnego na-
cieku odbytniczo-esiczego. W przypadku pojawienia się
objawów niedrożności planowano wyłonienie kolostomii.
Ze względu na trudną sytuację socjalną i często występu-
jące biegunki chorego zakwalifikowano do paliatywnej
chemioterapii drogą doustną z zastosowaniem kapecyta-
biny w monoterapii (dawka 1250 mg/m
2
2 ¥ dziennie przez
14 dni, 21-dniowy rytm leczenia). Przed rozpoczęciem le-
czenia wyniki morfologii krwi były prawidłowe, natomiast
stężenie CEA w surowicy krwi wynosiło 1320 ng/ml.
Leczenie rozpoczęto w lutym 2005 roku. Tolerancja pierw-
szego cyklu leczenia była dobra. W trakcie drugiego cy-
klu pojawił się suchy uporczywy kaszel oraz duszność spo-
czynkowa. W chwili zgłoszenia się do CO-I PS pacjenta
oceniono na 3 (chory poruszający się na wózku inwalidz-
kim), a w badaniu przedmiotowym osłuchowo nad pola-
mi płucnymi wykazano świsty i furczenia. Za pomocą
konwencjonalnej radiografii klatki piersiowej wykazano
objawy progresji choroby w postaci poszerzenia zarysu
śródpiersia, zmiany węzłowe we wnęce prawej, obustron-
nie nasilone zmiany śródmiąższowe. W związku z tym
zakończono dotychczasowe leczenie kapecytabiną
i zakwalifikowano chorego do chemioterapii według sche-
matu FOLFIRI (irynotekan — 180 mg/m
2
we wlewie
90-minutowym, leukoworynę — 200 mg/m
2
we wlewie
2-godzinnym, fluorouracyl — 400 mg/m
2
w bolusie, a nas-
tępnie 600 mg/m
2
/d. we wlewie 48-godzinnym). W ramach
premedykacji stosowano ondansetron w dawce 8 mg oraz
atropinę w dawce 0,25 mg podskórnie. Pierwszy cykl po-
dano w dniu wizyty. Wyjściowe stężenie CEA wynosiło
2086 ng/ml. Po podaniu drugiego cyklu duszność całko-
wicie ustąpiła, a stan chorego znacznie się poprawił
(PS 0). Stężenie CEA obniżyło się do wartości 456 ng/ml,
Opis przypadku
Chory w wieku 42 lat z rozpoznanym w listopadzie 2004 r.
rakiem odbytnicy zgłosił się do Centrum Onkologii
— Instytutu (CO-I) w celu kwalifikacji do przedopera-
cyjnej radiochemioterapii, a następnie operacji. W ba-
daniu endoskopowym stwierdzono w proksymalnym od-
cinku odbytnicy, około 10 cm od górnego brzegu zwie-
raczy, okrężny naciek, twardy, powodujący zwężenie
światła, uniemożliwiający wprowadzenie endoskopu.
W badaniu histopatologicznym wykazano utkanie raka
gruczołowego (
Adenocarcinoma G3 partim mucocellu-
larae
). Chory zgłaszał wówczas dolegliwości, takie jak
zaburzenia rytmu wypróżnień (naprzemiennie zaparcia
i biegunki) będące objawami przewlekłej podniedroż-
ności, bolesne parcia, sporadyczne pojawianie się krwi
w stolcu, częste oddawanie moczu. Objawy trwały 3 mie-
siące. Pacjent schudł w tym czasie 20 kilogramów.
W momencie przyjęcia chorego do CO-I jego stan ogól-
ny był dobry — stopień sprawności (PS,
performance sta-
151
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2007, tom 3, nr 3
a po 3 cyklach wynosiło 99,4 ng/ml. Nie obserwowano
nudności i biegunki. Uzyskano bardzo dobrą odpowiedź
subiektywną potwierdzoną za pomocą konwencjonalne-
go badania radiograficznego klatki piersiowej (regresja
zmian o ok. 50%). Ze względu na wczesny wiek zachoro-
wania na raka jelita grubego i obciążone wywiady rodzin-
ne w kierunku choroby nowotworowej (matka pacjenta
— rak jelita grubego w wieku 66 lat, siostra matki pac-
jenta — rak trzonu macicy w wieku 65 lat, babka ze stro-
ny matki — rak trzonu macicy w wieku 65 lat) pacjenta
skierowano do poradni genetycznej w celu diagnostyki
molekularnej i kwalifikacji członków rodziny do progra-
mu przesiewowego dla rodzin, w których ryzyko zacho-
rowania na nowotwór złośliwy jest duże.
Ze względu na młody wiek chorego, krótki wywiad oraz
gwałtowną progresję choroby uznano, że włączenie do
stosowanego schematu bewacyzumabu powinno popra-
wić skuteczność leczenia. Zmieniono schemat leczenia
z FOLFIRI na IFL (irynotekan — 125 mg/m
2
we wle-
wie 90-minutowym, leukoworyna — 20 mg/m
2
w bolu-
sie, fluorouracyl — 500 mg/m
2
w bolusie, cykl powtarza-
ny co 7 dni) w skojarzeniu z bewacyzumabem (5 mg/kg
we wlewie 90-minutowym powtarzanym co 14 dni).
Po podaniu pierwszego cyklu z udziałem bewacyzumabu
uzyskano obniżenie stężenia CEA do wartości 25 ng/ml,
a za pomocą radiografii klatki piersiowej wykazano czę-
ściową odpowiedź (zmniejszenie zmian o ok. 80%).
Chory wrócił do pracy, nadal leczono go według sche-
matu IFL + bewacyzumab. Po 6-miesięcznym okresie
od rozpoczęcia chemioterapii u pacjenta wystąpiła nie-
drożność. Z tego powodu w szpitalu rejonowym wyko-
nano laparotomię. Śródoperacyjnie stwierdzono prze-
wlekłą niedrożność i rozlane zapalenie otrzewnej, co
spowodowało ograniczenie zabiegu do wyłonienia ko-
lostomii. Po miesiącu od zabiegu ponownie wdrożono
chemioterapię. W kolejnym badaniu radiograficznym
klatki piersiowej nadal wykazano remisję choroby
(80%), która utrzymywała się 12 miesięcy. Po 14 mie-
siącach stosowanej chemioterapii nastąpiło pogorsze-
nie stanu ogólnego (PS 2), z wystąpieniem duszności
spoczynkowej. Radiograficznie stwierdzono progresję
choroby w klatce piersiowej. Stężenie CEA wzrosło do
wartości 558,5 ng/ml. Ze względu na dużą dynamikę
choroby i dobrą odpowiedź na stosowaną wcześniej te-
rapię zdecydowano o zmianie schematu leczenia.
Zastosowano chemioterapię zawierającą oksaliplatynę
w schemacie FOLFOX4 (oksaliplatyna — 85 mg/m
2
we
wlewie 2-godzinnym, leukoworyna 200 mg/m
2
we wle-
wie 2-godzinnym w 1. i 2. dniu, fluorouracyl — 400 mg/m
2
w bolusie w 1. i 2. dniu, fluorouracyl — 600 mg/m
2
/d. we
wlewie 48-godzinnym, cykl powtarzany co 14 dni).
Przed i po podaniu drugiego cyklu pojawiły się wymio-
ty, które całkowicie ustąpiły po domięśniowym zastoso-
waniu hydroksyzyny w dawce 50 mg. Uzyskano popra-
wę stanu sprawności (PS 1), a duszność występowała
jedynie po wysiłku. Po 4 cyklach chemioterapii nastąpi-
ło gwałtowne pogorszenie, w którym dominowała dusz-
ność spoczynkowa, a chory poruszał się na wózku inwa-
lidzkim. W badaniu radiograficznym klatki piersiowej
wykonanym w rejonowym szpitalu chorób płuc wykaza-
no znaczną progresję choroby. Chorego skierowano do
opieki hospicyjnej. Pacjent zmarł w lipcu 2006 roku.
Czas przeżycia w stadium choroby uogólnionej wynosił
19 miesięcy, przy czym chemioterapię stosowano 16 mie-
sięcy.
Dyskusja
Przedstawiony opis dotyczy chorego, który trafił do Cen-
trum Onkologii — Instytutu w Warszawie w stanie cięż-
kim z objawami nasilonej niewydolności oddechowej.
Podjęto paliatywną chemioterapię z udziałem irynoteka-
nu, fluorouracylu i leukoworyny (schemat FOLFIRI). Po
pierwszym cyklu stwierdzono istotną poprawę stanu ogól-
nego i znaczną remisję choroby w zakresie płuc. Zwa-
żywszy na gwałtowny przebieg choroby i szybki rozwój
zmian przerzutowych w płucach zdecydowano oprócz
chemioterapii zastosować leczenie celowane bewacyzu-
mabem (przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw
VEGF). Odpowiedź na zastosowane leczenie należy
uznać za bardzo dobrą. Objawy niewydolności oddecho-
wej całkowicie ustąpiły, stężenie CEA w surowicy krwi
obniżyło się 80-krotnie, a zmiany przerzutowe w płucach
uległy znacznej regresji (80%). Chory powrócił do nor-
malnej aktywności (w tym zawodowej) na okres 10 mie-
sięcy. Całkowity czas przeżycia wyniósł 19 miesięcy.
Układ zachorowań w rodzinie chorego spełnia Kryteria
Amsterdamskie II dla rozpoznania zespołu Lyncha,
w którym stwierdza się uwarunkowaną dziedzicznie wy-
soką predyspozycję do zachorowania na raka jelita gru-
bego i inne nowotwory przewodu pokarmowego (jelito
cienkie, żołądek), nowotwory górnych dróg moczowych
(nerka, miedniczka nerkowa, moczowód), natomiast
u kobiet również na raka błony śluzowej trzonu macicy
i raka jajnika.
W ramach Narodowego Programu Zwalczania Chorób
Nowotworowych w genetycznych poradniach onkologicz-
nych jest realizowany „Program opieki nad rodzinami
uwarunkowanego dziedzicznie wysokiego ryzyka zacho-
rowania na nowotwory złośliwe. Wczesne wykrywanie
i prewencja raka jelita grubego i trzonu macicy”, dzięki
któremu możliwa jest diagnostyka molekularna i opieka
w rodzinach, w których podejrzewa się zespół Lyncha.
W DNA krwi obwodowej pacjenta badano geny napra-
wy
MLH1
,
MSH2
, w których najczęściej wykrywa się mu-
tacje predysponujące do zespołu Lyncha. W żadnym
z tych genów nie stwierdzono u chorego zmian pato-
gennych. Wynik testu nie wyklucza mutacji w innym
z genów naprawy, ponieważ rutynowo nie bada się genu
152
Ewa Anna Kosakowska i wsp.,
Zaawansowany rak odbytnicy
MSH6
,
pMS1
i
pMS2
. Zatem pomimo braku moleku-
larnego potwierdzenia rozpoznania ustalonego na pod-
stawie kryteriów klinicznych krewnym pacjenta pierw-
szego stopnia zaproponowano opiekę analogiczną do
podejmowanej w stosunku do osób z grupy maksymal-
nego ryzyka zachorowania na nowotwór ze spektrum
zespołu Lyncha.
5. Douillard J.Y., Cunningam D., Roth A.D. i wsp. Irinotecan combi-
ned with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-
line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre ran-
domized trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
6. Köhne C., Van Cutsem E., Wils J. i wsp. Phase III study of weekly
high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without
irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: EORTC
GI Group Study 40986. J. Clin. Oncol. 2005; 22: 4856–4865.
7. de Gramont A., Figer A., Seymour M. i wsp. Leucovorin and flu-
orouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in ad-
vanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 2938–2947.
8. Rothenberg M.L., Oza A.M., Bigelow R.H. i wsp. Superiority of
oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either the-
rapy alone in patients with progressive colorectal cancer after
irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase
III trial. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 2059–2069.
9. Colucci G., Maiello E., Gebbia V. i wsp. Phase III randomised trial
of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colo-
rectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico
Dell'Italia Meridionale (GOIM). J. Clin. Oncol. 2005; 22: 4866–4875.
10. Venook A. Critical evaluation of current treatments in metastatic
colorectal cancer. Oncologist 2005; 10: 250–261.
11. Stewart B.W., Kleihues P. World Cancer Report 2003; 198–202.
12. Hurvitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. i wsp. Addition of beva-
cizumab (rhuMAb VEGF) to bolus IFL in the first-line treatment of
patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomi-
zed phase III trial. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2335–2342.
Piśmiennictwo
1. Jemal A., Siegel R., Ward E. i wsp. Cancer statistics 2006. CA
Cancer J. Clin. 2006; 56: 106–130.
2. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoński W. No-
wotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii
— Instytut, Warszawa 2006.
3. Cunningam D., Pyrhonen S., James R.D. i wsp. Randomised trial
of irinotecan plus suuportive care versus suuportive care alone
after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal
cancer. Lancet 1998; 352: 1407–1412.
4. Slatz L.B., Cox J.V., Blanke C. i wsp. Irinotecan plus fluorouracil
and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study
Group. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 905–914.
153
[ Pobierz całość w formacie PDF ]